L'introduzione della Nota 96 da parte dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha segnato un punto di svolta nella prescrizione e rimborsabilità della vitamina D in Italia. Questa nota, originariamente emanata con la Determina AIFA 1533 del 22 Ottobre 2019 e successivamente aggiornata, ha lo scopo di regolamentare la prescrizione a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) dei farmaci contenenti vitamina D per adulti (età superiore ai 18 anni).
Background: La Vitamina D e la Sua Importanza
La vitamina D è cruciale per la salute delle ossa, in quanto facilita l'assorbimento del calcio, elemento fondamentale per lo scheletro, e previene patologie ossee come l'osteomalacia e l'osteoporosi. Il metabolita attivo della vitamina D, l'1,25-diidrossicolecalciferolo [1,25(OH)2D3], o calcitriolo, è responsabile delle sue azioni, prodotto attraverso una serie di processi enzimatici a partire dal colecalciferolo o vitamina D3.
La vitamina D deriva principalmente (4/5) dall'esposizione solare, accumulandosi nel tessuto adiposo e convertendosi nel fegato in 25(OH)D (25-idrossicolecalciferolo, o calcidiolo). La concentrazione sierica di 25(OH)D è un indicatore preciso delle riserve di vitamina. La 25(OH)D viene convertita nel metabolita attivo 1,25(OH)2D soprattutto nel rene, in un meccanismo omeostatico che coinvolge paratormone (PTH), calcio e fosforo. La concentrazione sierica di 25(OH)D è considerata il miglior indicatore clinico della riserva di vitamina biodisponibile.
Studi hanno collegato i livelli di 25(OH)D a diversi parametri e condizioni cliniche, tra cui densità minerale ossea (BMD), propensione a cadute, incidenza di fratture, eventi cardiovascolari, neoplasie, sindromi depressive, diabete e sclerosi multipla. Gli esperti dell'Associazione Medici Endocrinologi (AME) hanno sviluppato linee guida per l'uso corretto della vitamina D in caso di ipovitaminosi accertata, identificando un valore soglia di 32ng/ml come adeguato stato vitaminico D. La carenza di vitamina D viene diagnosticata con concentrazioni ematiche inferiori a 10ng/ml.
Esistono quattro range di concentrazioni ematiche di vitamina D:
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- Carenza: <10ng/mL
- Insufficienza: 10-30ng/mL
- Sufficienza: 30-100ng/mL
- Tossicità: >100ng/mL
Un valore inferiore a 30ng/ml indica insufficienza di vitamina D (ipovitaminosi D). Colecalciferolo e calcifediolo sono importanti nel trattamento dell'ipovitaminosi D. Il colecalciferolo, precursore inattivo, viene convertito in calcidiolo nel fegato e poi in calcitriolo nel rene, la forma biologicamente attiva che favorisce l'assorbimento del calcio a livello intestinale e il controllo del metabolismo fosfo-calcico nell'osso. Viene prescritto in gocce o flaconcini con diverse frequenze di assunzione, soprattutto per soggetti con osteoporosi. Il calcifediolo, invece, non necessita di attivazione epatica ed è meno liposolubile, risultando utile per pazienti con patologie epatiche, obesità, diabesità o problemi di malassorbimento intestinale. Viene prescritto in gocce o capsule molli con diverse frequenze di assunzione.
Secondo le linee guida della Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMS), il fabbisogno di vitamina D varia da 1.500 UI/die (adulti sani) a 2.300 UI/die (anziani con basso apporto di calcio).
Prevalenza del Deficit di Vitamina D in Italia
Paradossalmente, studi internazionali mostrano una maggiore prevalenza di ipovitaminosi D nei paesi del Sud Europa, come Italia, Grecia e Spagna. In Italia, la carenza è particolarmente frequente negli anziani e nei mesi invernali. L’86% delle donne italiane sopra i 70 anni presenta livelli ematici di 25(OH)D inferiori a 10 ng/ml alla fine dell’inverno. L’ipovitaminosi D ha un’elevata incidenza nei soggetti istituzionalizzati o con altre patologie, a causa della scarsa esposizione solare e degli squilibri dietetici. Uno studio recente ha dimostrato che la carenza di vitamina D interessava il 30-65% dei soggetti giovani e sani. Il problema peggiora nei mesi invernali, soprattutto nelle donne.
Cosa Prevede la Nota 96?
La Nota 96 disciplina la prescrizione a carico del SSN di farmaci indicati per la prevenzione e il trattamento della carenza di vitamina D negli adulti (>18 anni). I farmaci inclusi sono colecalciferolo (vitamina D3), colecalciferolo/sali di calcio e calcifediolo. La prescrizione a carico del SSN è vincolata a specifiche condizioni cliniche, basate su nuovi criteri regolatori. Le condizioni di rimborsabilità per i pazienti pediatrici restano invariate, in attesa di una rivalutazione.
Un criterio principale è la determinazione ematica della 25(OH)D, un preormone prodotto nel fegato e convertito nei reni in calcitriolo. Il dosaggio dei livelli di calcidiolo ematico è il metodo più efficace per valutare i livelli di vitamina D nell’organismo. La determinazione dei livelli di 25(OH)D non è una procedura di screening, né è obbligatoria per tutte le categorie di rischio, ma è indispensabile nelle seguenti casistiche:
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- Persone con livelli sierici di 25(OH)D < 20 ng/mL e sintomi di ipovitaminosi (astenia, mialgie, dolori diffusi, cadute immotivate).
- Persone con diagnosi di iperparatiroidismo secondario a ipovitaminosi D (PTH elevato con calcio normale o basso).
- Sintomi di osteomalacia (dolenzia ossea, dolore lombosacrale, pelvico o agli arti inferiori, impedimento fisico, debolezza muscolare).
- Persone con osteoporosi o osteopatie candidate a terapia remineralizzante, per le quali la correzione dell’ipovitaminosi è propedeutica all’inizio della terapia.
- Persone in terapia a lungo termine con farmaci interferenti col metabolismo della vitamina D (antiepilettici, glucocorticoidi, antiretrovirali, antimicotici, colestiramina, orlistat).
- Malattie che possono causare malassorbimento nell’adulto.
La Nota 96 individua anche tre categorie di pazienti adulti per le quali la rimborsabilità dei farmaci è prevista indipendentemente dalla determinazione dei livelli di 25(OH) vitamina D:
- Persone istituzionalizzate.
- Donne in gravidanza o in allattamento.
- Persone con osteoporosi o osteopatie non candidate a terapia remineralizzante (cfr. Nota 79).
La società scientifica considera il valore di 25(OH)D pari a 20 ng/ml (50 nmol/l) come limite oltre il quale è garantito un adeguato assorbimento intestinale di calcio e il controllo dei livelli di paratormone. Al di sotto di questo valore è opportuno intervenire con una supplementazione. Un intervallo ideale di valori di 25(OH)D è compreso tra 20 ng/mL (efficacia garantita) e 40 ng/mL (assenza di rischi aggiuntivi). Si raccomanda di evitare lo screening esteso all’intera popolazione.
Evidenze Scientifiche e Controversie
Molti studi hanno dimostrato una correlazione tra insufficienza di vitamina D e conseguenze cliniche invalidanti come fratture, cardiopatie ischemiche, malattie cerebrovascolari e tumori. Tuttavia, l'appropriatezza dell'integrazione di vitamina D in specifici quadri clinici (cardiopatie, neoplasie, malattie degenerative, metaboliche, respiratorie) è ancora oggetto di dibattito. Alcune evidenze scientifiche suggeriscono condizioni di salute peggiori in soggetti con basso apporto di vitamina D.
Studi sperimentali hanno valutato l'efficacia della supplementazione con vitamina D nella riduzione del rischio di diverse patologie, soprattutto extrascheletriche. Tuttavia, trial clinici randomizzati (RCT) ad elevata numerosità non hanno confermato tali ipotesi, delineando in oncologia e cardiologia aree di documentata inefficacia della supplementazione con vitamina D.
I primi studi sulla vitamina D dimostrano la sua efficacia nella prevenzione e nel trattamento di rachitismo ed osteomalacia. Studi su soggetti ospiti di strutture protette mostrano risultati significativi, mentre quelli su popolazioni non istituzionalizzate non evidenziano una riduzione di rischio significativa legata alla somministrazione di vitamina D.
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Negli ultimi 20 anni, sono stati condotti numerosi studi sullo status della vitamina D in Italia. Uno studio ha rilevato livelli inferiori a 12 ng/mL (30 nmol/L) nel 76% delle donne italiane sopra i 70 anni alla fine dell’inverno. Nei soggetti istituzionalizzati o con patologie di base, la percentuale di soggetti con ipovitaminosi D risultava ancora maggiore. In 608 donne giovani e sane, il 30% si è rivelato carente di vitamina D (cut-off del siero 25(OH) <20 ng/mL, 50 nmol/L).
Molte donne in gravidanza sono a rischio di insufficienza di vitamina D, associata ad un aumento delle complicanze legate alla gravidanza, come pre-eclampsia e parto cesareo. La correlazione tra deficit materno di vitamina D (<20 ng/mL, <50 nmol/L) e diabete gestazionale, parto prematuro e asma pediatrico è stata segnalata. La supplementazione di vitamina D in gravidanza è sicura fino a 4000 UI/giorno. Una revisione sistematica di RCT ha dimostrato che l’integrazione prenatale di vitamina D è associata ad un aumento del peso medio alla nascita, alla riduzione del rischio di parti prematuri e di respiro sibilante nel neonato, e all’aumento della lunghezza del bambino a un anno di età. L’integrazione dovrebbe essere personalizzata in base alla risposta variabile al trattamento.
L’obesità e la carenza di vitamina D rappresentano un importante problema di salute. Una revisione sistematica e meta-analisi ha dimostrato una correlazione debole e negativa tra i livelli sierici di 25(OH)D e l’indice di massa corporea (IMC) in adulti sani. Uno studio randomizzato su soggetti obesi ha dimostrato che i livelli sierici di 25(OH)D in risposta alla supplementazione di vitamina D3 sono direttamente correlati alla dose somministrata e alle dimensioni del corpo. I pazienti obesi (IMC> 30 kg/m2) potrebbero richiedere dosi 2-3 volte maggiori della vitamina sia per il trattamento che per la prevenzione dello stato carenziale. Il calcifediolo potrebbe rappresentare un’opzione alternativa al colecalciferolo.
Punti Critici e Considerazioni sulla Nota 96
Rispetto alla precedente versione, la Nota 96 ha aggiunto il calcifediolo come alternativa al colecalciferolo, sebbene le stesse linee guida citate supportino il ricorso al calcifediolo solo in condizioni di grave insufficienza epatica. Non sono chiare le indicazioni per i pazienti già in terapia mineralizzante associata a supplementazione con vitamina D, come raccomandato dalla Nota 79. Il calcifediolo andrebbe indicato di seconda scelta, in quanto il colecalciferolo ha maggiori prove di efficacia e sicurezza, specie se somministrato giornalmente. Infine, si ritiene che i potenziali benefici extra-scheletrici della vitamina D non si possano escludere con certezza, nonostante la mancanza di evidenze scientifiche certe di un beneficio della supplementazione in termini di costo/efficacia.
Chiarimenti dell'AIFA e Aggiornamenti Recenti
L'AIFA ha pubblicato chiarimenti su come prescrivere la vitamina D in relazione alla Nota 96, specificando i farmaci interessati. Le nuove condizioni di prescrivibilità sono entrate in vigore il 5 novembre. Le ricette inviate fino al 4 novembre (ad adulti) sono rimborsabili.
I farmaci interessati dalla nota includono principi attivi con vitamina D, dall'ergocalciferolo (fuori commercio) al di-idrotachisterolo (fascia C), all'alfacalcidiolo. In fascia A ci sono colecalciferolo con o senza sali di calcio, calcitriolo e calcifediolo. Il colecalciferolo, monocomponente o in associazione fissa con calcio, è la molecola più prescritta. L'uso del colecalciferolo + sali di calcio è vincolato al trattamento di carenze concomitanti di vitamina D e calcio in anziani o a terapie per l'osteoporosi in soggetti a rischio di carenza di vitamina D e calcio. Il medico deve valutare l'intake di calcio con la dieta. Anche il calcifediolo in capsule è soggetto a nota 96 in carenza di vitamina D, dove servano dosi iniziali elevate o una somministrazione dilazionata nel tempo (osteoporosi; sindrome da malassorbimento; osteodistrofia renale; patologie ossee da corticosteroidi).
I criteri prescrittivi sono stati aggiornati con la determina DG/48/2023, pubblicata sulla GU 43 del 20 febbraio 2023. In presenza di sintomatologia specifica, il limite di 25(OH)D sotto il quale è prevista la rimborsabilità è stato ridotto da 20 a 12 ng/mL. Per valori di 25(OH)D compresi tra 13 e 20 ng/mL, quando previsto dalla Nota, è rimborsata la prescrizione di colecalciferolo in dose giornaliera di 750-1.000 UI o in dosi corrispondenti settimanali o mensili oppure la prescrizione di calcifediolo (1cps 0,266 mg/mese).
L'AIFA ha stabilito di emanare un unico provvedimento di carattere generale (Determinazione 1533/2019) senza rilevare la necessità di procedere con ulteriori provvedimenti di riclassificazione.